Адресная доставка лекарств в пораженные клетки

      Чтобы лекарство было эффективным важно, чтобы его молекулы попали к нужным клеткам: антидепрессанты попали в мозг, противовоспалительные средства – в места воспалений, антираковые препараты – в опухоль и т. д. Способность молекул вещества попадать в теле пациента туда, где они необходимы, называется биологической усвояемостью.

       Биологическая усвояемость – камень преткновения всей современной фармацевтики. Более 65% денег, потраченных на разработку новых лекарств, выбрасывается на ветер из_за их плохой усвояемости. Один из способов улучшить ее – просто увеличить дозу лекарства. Однако многие лекарства токсичны, и увеличенная доза может вызвать у пациента тяжелые послед-ствия (а порой даже убить). Это особенно важно для противораковых препаратов, которые убивают не только больные, но и здоровые клетки. Феномен раковых клеток, с точки зрения биотехнолога, заслуживает отдельного рассмотрения. Онкологические заболевания являются одной из главных причин смертности. Самое поразительное, что смерть человека вызывают его же собственные клетки, превратившиеся каким_то образом в бессмертные.

      В общих чертах этот процесс выглядит следующим образом. По замыслу природы, все клетки организма должны регулярно обновляться, то есть какое_то время жить, делиться, функционировать, а затем умирать, освобождая пространство для своих молодых собратьев. Во взрослом организме деление клеток строго контролируется и происходит в разных тканях по_разному, а некоторым клеткам (например, нейронам) деление вообще запрещено. Иначе нельзя, ведь если бы каждая клетка делилась, как ей вздумается, организм быстро превратился бы в бесформенный сгусток клеток. В природе роль биологических часов, регулирующих дли-тельность жизни клетки, выполняют так называемые теломеры – особые участки ДНК на концах хромосом. Каждое деление клетки сопровождается укорачиванием ее теломеров, и, когда по-следние укорачиваются до предельных размеров, клетки «понимают», что пришла пора уми-рать, и запускают механизм клеточного самоубийства – апоптоза. Раковые же клети не подвер-жены процессу старения, поскольку всякий раз «умудряются» восстанавливать длину своих теломеров при помощи особого фермента теломеразы, и поэтому способны размножаться бесконечно.

      В результате действия патогенных физических и химических факторов в раковую может превратиться любая клетка организма. До поры до времени такая клетка ничем не отличается

от других и строго подчиняется “правилам общежития”, принятым в многоклеточном сооб-ществе. Но в какой_то момент она перестает подчиняться законам природы и начинает беско-нтрольно делиться, требуя все больше территориальных, материальных и энергетических ресурсов организма в ущерб другим, более “законопослушным” клеткам (причем такое поведение передается и всему потомству раковой клетки).В месте скопления быстро размно-жающихся раковых клеток образуется опухоль, которая, если ее вовремя не ликвидировать, может дать метастазы – множественные очаги болезни,возникающие по всему телу в резуль-тате распространения раковых клеток кровотоком. В процессе метастазирования, как правило, уже поздно что_либо делать – человек обречен на медленную мучительную смерть.

      Коварство клетки_предательницы состоит в том, что для «сил безопасности» нашего организма, иммунной системы, эта клетка – своя, такая же, как и все остальные клетки. Вот почему организм, способный с помощью иммунитета успешно бороться с вторжением извне всевозможных бактерий и вирусов, часто оказывается беспомощным перед лицом “внутреннего врага”. Правда, в организме есть еще и “тайная полиция”, способная на ранних стадиях спра-виться с раковой клеткой. Это особые клетки, T_лимфоциты (их еще называют Т*киллерами). Однако раковая клетка умеет «обманывать» их, выделяя в окружающую среду особый токсин, нарушающий нормальную для Т_киллеров кислотность (pH) и тем самым не подпуская их к себе.Существует гипотеза, что раковые клетки периодически появляются в каждом организме, но если организм обладает достаточно сильным иммунитетом, то ему ничего не стоит их

вовремя распознать и уничтожить. Но возрастающее с каждым годом число онкологических заболеваний убедительно свидетельствует, что человеку, ослабленному стрессами, отрав-ленному загрязненной средой обитания и вредными привычками, просто не хватает сил эффек-тивно бороться с этими “хитрыми” врагами. То же пресловутое курение (и пассивное в том числе) повышает риск заболевания раком легких на 60%.

      Недостаток знаний о причинах появления опухолей ограничивает и возможности их лечения. Сегодня врачи еще не лечат раковые клетки («не перевоспитывают» их), а просто стараются убить, чтобы продлить жизнь всего организма. Для этого у онкологов есть набор проверенных методов: операция, химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание.

      Операция направлена на то, чтобы удалить саму опухоль. Для этого часто приходится вырезать больные ткани полностью, что очень травматично для организма. Такой метод лечения на ранних стадиях часто оказывается эффективным, однако часть опухолевых клеток может остаться в организме, и оперативное лечение дополняют лучевым или химиотерапевтическим.

       Лучевая терапия основана на том, что опухолевые клетки более чувствительны к различным видам облучения, чем здоровые ткани. Поэтому их убивают, облучая больной орган, например, рентгеновскими лучами. Но в этом случае часто гибнут и здоровые клетки, а из_за патогенного действия ионизирующего излучения на организм часто развивается лучевая болезнь.

      Химиотерапевтическое лечение также основано на повышенной чувствительности опухо-левых клеток к различным химических препаратам. Химиотерапия достаточно эффективна,

но она сильно повреждает все клетки организма, в т. ч. костный мозг – главный кроветворный орган и «склад запчастей»-стволовых клеток. Поэтому увеличивать дозу можно лишь до

определенных пределов.Итак, проблема всех современных методов лечения рака заключается в том, что лекарственные препараты действуют как на больные, так и на здоровые клетки, то есть не избирательно. Сказывается также и проблема биоусвояемости препаратов, которые приходитсявводить в больной организм в больших количествах, чтобы победить болезнь не умением, а числом. Вот почему от подобных «бомбардировок» возникает много побочных эффектов.Поэтому сегодня учеными всего мира ведутся активные работы по адресной доставке лекарств, которые будут точно попадать в цель, не повреждая других органов. Для этого пыта-ются создать некое “транспортное средство” для точной доставки лекарств в клетку, так как многие болезни (не только рак) зависят от нарушения внутриклеточных механизмов, повлиять на которые можно только доставив лекарство в клетку.

      Поиск молекулярного транспорта начался в восьмидесятые годы, когда исследователи стали активно заниматься генной инженерией. В частности, группе российских ученых под руко-водством Александра Соболева удалось разработать специальную макромолекулу-транспор-тер, способную доставить лекарство в дефектную клетку.Опыты, которые ставила группа Собо-лева на раковых клетках, показали, что эффективность лекарственного вещества, которое доставляется макромолекулой_транспортером в ядро,при различных типах рака может возрас-тать в 250_1000 раз, а это значит, что во столько же раз можно снизить дозу препарата, чтобы вызвать нужный эффект.

      Конструкция транспортера состоит из четырех функциональных модулей: лиганда, эндо-сомолитического модуля, сигнала внутриядерной локализации и собственно носителя лека-рства. На первом этапе работает лиганд – модуль, обеспечивающий обнаружение больной клетки (например, раковой), ее “молекулярное узнавание”. Он же отвечает и за поглощение

всей конструкции клеткой. Второй модуль – эндосомолитический – разрывает эндосому, “пузырь”, образующийся вокруг транспортера при его втягивании внутрь клетки. Далее в игру

вступает третий модуль, который позволяет транспортеру проникнуть через поры ядерной мембраны. И наконец, четвертый модуль, несущий лекарство, позволяет ему приступить к вы-полнению основной задачи – уничтожению ядра. Откуда взяли модули макромолекулы-транс-портера? Один из используемых лигандов был взят из человеческого гормона, обладающего высоким сродством к рецепторам соответствующей клетки_мишени, эндосомолитический модуль – из дифтерийного токсина, модуль внутриядерной доставки – из белка обезьяньего вируса, носитель лекарства – из части гемоглобиноподобного белка кишечной палочки. Далее с помощью генно_инженерных методов была создана единая работоспособная конструкция.

“Меняя программу модулей, мы можем получить макромолекулы_транспортеры для лечения любого типа рака. К примеру, если для лечения какого_то заболевания нужно доставить лекар-ство не в ядро, а в другую органеллу клетки, то будет заменена программа модуля внутрикле-точной локализации. Или меняется программа носителя в зависимости от лекарственного средства, которое необходимо доставить”, – объясняет Александр Соболев. Помимо чисто генно_инженерных методов, ведутся разработки и в области применения различных наносистем для обнаружения и уничтожения раковых клеток. В качестве примера можно привести идею создания антираковых наносистем непосредственно в опухолевой ткани.

      Было установлено, что если в клеточную ткань ввести растворы некоторых веществ, то нано-частицы этих веществ зародятся, вырастут и соберутся в агрегаты на клеточных структурах

ткани. Наночастицы почти не влияют на функционирование клеток, но делают их чувствитель-ными к действию внешнего акустического поля (ультразвук). Если после образования нано-частиц на них подействовать акустическими волнами, то они нагреются до 43°С за время, за которое клетки без наночастиц почти не изменят температуры.Это позволило предположить, что если найти вещества, наночастицы которых могут формироваться в раковых клетках со значительно большей вероятностью, чем в здоровой ткани, то раковые клетки можно будет селективно нагреть и убить. И такие вещества были найдены. Были получены интересные ре-зультаты действия одного из них (терофтала) на развитие раковой опухоли у мышей. Стало оче-видным, что сами по себе наночастицы терофтала не влияют на развитие опухоли, а акусти-ческое поле лишь слабо замедляет ее рост. Но если поле наложить после образования наночастиц терофтала, причем всего на 10 минут, объем опухоли в течение недели уменьшает-ся на 80%!

 

 

 

 

 

 

 

 

Caeac?eeo web aecaeia e i?ia?aiie?iaaiey - eaoaeia naeoia, iaci? aecaei nooaee